Лечение раковых заболеваний

В большинстве промышленно развитых стран раковые заболевания, согласно данным медицинской статистики, прочно удерживают среди причин смерти второе место. И не просто удерживают, а хоть и медленно, но неуклонно теснят лидера – сердечно-сосудистые заболевания. Конечно, это можно расценить как успех кардиологии. Но ведь и онкологи не сидят сложа руки: медики всего мира неустанно совершенствует старые и ищут новые методики лечения рака, в эти исследования вкладываются миллиарды – и всё же о победе над этой коварной болезнью говорить пока не приходится. Впрочем, до самого последнего времени все эти методики – и старые, и новые, – неизменно относились либо к хирургии, либо к химиотерапии, либо к лучевой терапии. И лишь совсем недавно учёные добились первых успехов в деле разработки принципиально новых подходов к лечению. Правда, пока речь не идёт о методиках, пригодных к применению в клинической практике. Однако и сугубо фундаментальными некоторые из этих исследований назвать уже нельзя, поскольку в ходе экспериментов медикам удалось продлить или даже спасти жизнь нескольким пациентам, считавшимся безнадёжными. Один из новых подходов относится к разряду иммунотерапии и состоит в стимуляции собственной иммунной системы больного. Дело в том, что раковые клетки есть в организме каждого человека, они образуются постоянно, однако до тех пор, пока его иммунная система эффективно подавляет эти клетки, злокачественные опухоли не возникают. Но в какой-то момент по неизвестным пока причинам собственные защитные механизмы вдруг не срабатывают, и это становится началом развития онкологического заболевания. Злокачественная опухоль разрастается, образует метастазы, иммунная система оказывается не в состоянии справиться с натиском раковых клеток. Чтобы поддержать защитные силы организма в борьбе с опухолью, американские исследователи разработали теперь специальную методику. Стивен Розенберг (Steven A. Rosenberg), руководитель хирургического отделения Национального онкологического института в Бетесде, штат Мэриленд, поясняет:

Мы берём у пациента пробу опухолевой ткани и выращиваем её в лаборатории. На этих культурах мы испытываем эффективность различных иммунных клеток больного. Отобрав самые агрессивные из них, то есть те, что наиболее успешно подавляют опухолевую ткань, мы их размножаем. Когда число таких лимфоцитов достигает примерно ста миллиардов, мы снова вводим их пациенту.

Однако добиться согласованных действий от собственной иммунной системы пациента и прибывшего извне подкрепления медикам удалось не сразу. Стивен Розенберг обнаружил, что это самое подкрепление, вместо того, чтобы вступить в борьбу с раковыми клетками, начинало конкурировать с иммунными клетками-старожилами. Это заставило учёного пойти на несколько неожиданный и весьма рискованный шаг: прежде чем вводить пациенту выращенные в лаборатории свежие иммунные клетки, Розенберг решил сперва медикаментозно подавить более слабые старые клетки.

Сначала мы даём пациенту 2 лекарственных препарата. Их задача состоит в том, чтобы практически полностью отключить иммунную систему больного. Только это позволяет нам эффективно использовать выращенные в лаборатории более активные лимфоциты.

Понятно, что такая методика создания искусственного иммунодефицита чревата серьёзными неприятностями. И без того ослабленный раком пациент на какое-то время оказывается совершенно беззащитным перед любой, в обычных условиях даже совершенно безобидной, инфекцией. Ясно, что такая терапия требует исключительной осторожности. С другой стороны, испытывал её американский онколог на пациентах-добровольцах, которым уже просто нечего было терять: для них это был последний шанс. На сегодняшний день в эксперименте приняли участие 13 больных, страдающих раком кожи – злокачественной меланомой – в последней стадии с множеством метастаз. Во всех этих случаях традиционные методы лечения не дали положительного результата, так что жить пациентам оставалось не более нескольких месяцев. И больные без колебаний согласились испытать на себе новую терапию.

У нескольких пациентов опухоли значительно уменьшились в размерах или даже полностью исчезли. Самым первым участником этого эксперимента был 18-летний парень. Его организм был буквально нашпигован метастазами – общая масса опухолей превышала килограмм. Сегодня, 2 года спустя, он совершенно здоров: от опухолей не осталось и следа, парень учится в колледже и ведёт нормальный образ жизни.

Значительный успех терапии отмечен у 6-ти пациентов из 13-ти – у них регресс опухолей составил от 50-ти до 95-ти процентов. У 4-х больных терапия вызвала смешанную реакцию – некоторые из опухолей заметно уменьшились, другие остались без изменения. Остальные трое на терапию не прореагировали вообще. Почему – медики пока не знают. Стивен Розенберг продолжает исследования, но особо подчёркивает, что находится лишь в самом начале долгого пути:

Пока это исключительно экспериментальная терапия. Во-первых, 13 пациентов – это крайне мало. Во-вторых, эта методика применяется пока только в нашем институте. То есть люди должны хорошо понимать, что речь не идёт о стандартной терапии, которую им может предложить любой онкологический центр. С другой стороны, я считаю эту методику весьма перспективной и многообещающей.

Другая, не менее многообещающая методика, разрабатываемая немецкими онкологами, направлена на то, чтобы снова запустить в раковых клетках так называемый апоптоз, именуемый также запрограммированной клеточной гибелью. Апоптоз является нормальным и совершенно необходимым биохимическим механизмом, играющим важную роль в развитии любого организма, поскольку это развитие состоит не только в размножении клеток, но и в их смерти. Апоптоз обеспечивает отмирание старых, больных или ставших ненужными клеток, а потому нарушение этого механизма неминуемо приводит к заболеваниям: так, потеря зрения является, как правило, следствием слишком быстрого отмирания клеток, а рак, напротив, вызывается слишком медленным их отмиранием. Поэтому некоторые виды применяемой сегодня химиотерапии нацелены на то, чтобы всё же побудить раковые клетки к самоубийству. Недавно немецким учёным удалось сделать новый шаг в этом направлении: специалисты университетской детской клиники Ульма выделили особые белки, способные, судя по всему, повысить готовность раковых клеток к апоптозу. Профессор Клаус-Михаэль Дебатин, директор ульмской клиники, поясняет:

Механизм запрограммированной гибели в раковых клетках не работает, потому что он заблокирован своего рода тормозами. Роль тормозов играют белки IAP (Inhibitor of Apoptosis Proteins) , то есть протеины – ингибиторы апоптоза. А так называемые SMAC-протеины (Second Mitochondria-derived Activator of Caspases), вырабатываемые в митохондриях клеток, ослабляют действие ингибиторов апоптоза.

Дело в том, что в опухолевых клетках ингибиторы апоптоза часто присутствуют в очень высокой концентрации. Этим, собственно, и объясняется тот факт, что очень многие злокачественные опухоли невосприимчивы ни к химиотерапии, ни к облучению. Если же в такую клетку со слишком туго затянутыми тормозами ввести SMAC-протеины, то эффективность цитостатиков и прочих индукторов апоптоза возрастёт. Конечно, всё это очень сложные и не до конца изученные биохимические процессы, да и действуют SMAC-протеины как бы косвенно, опосредованно, то есть не сами подталкивают опухолевую клетку к самоубийству, а лишь ослабляют действие фактора, удерживающего её от этого шага. Тут мы отчасти как бы «чешем левой ногой за правым ухом».

И всё же профессор Дебатин уверен, что SMAC-протеины могут сыграть важную роль в борьбе с раком. Причём это не просто предположение:

Мы даже сами были удивлены тем, насколько эти SMAC-протеины – вернее, полученные нами SMAC-пептиды, фрагменты протеинов, – не оказывают никакого воздействия на здоровые клетки. Собственно, так и должно быть: если продолжить автомобильную аналогию, можно сказать, что эти белки отпускают тормоз, но не включают двигатель. Зато в сочетании с препаратами, широко применяемыми сегодня в противоопухолевой химиотерапии – прежде всего, цитостатиками, – SMAC-протеины вполне способны значительно понизить порог срабатывания механизма апоптоза в раковых клетках.

Иными словами, раковые клетки станут гораздо более восприимчивыми к традиционной химиотерапии. Эксперименты на мышах, проведённые группой профессора Дебатина совместно с учёными кафедры неврологии медицинского факультета Тюбингенского университета, подтвердили высокую эффективность такой терапии.

Сначала мы внимательно изучили очень много культур разных опухолевых клеток здесь, у себя в лаборатории, в чашке Петри. И обнаружили, что наиболее ярко действие этих самых SMAC-пептидов проявляется в клетках злокачественной глиомы – это одна из форм раковой опухоли головного мозга. После этого мы связались с коллегами в Тюбингене во главе с профессором Михаэлем Веллером (Michael Weller), потому что у них имеется прекрасная линия трансгенных лабораторных мышей, на которых можно быстро проверить эффективность любой терапии раковой опухоли мозга. Опыты в Тюбингене показали, что применение SMAC-протеинов приводит не только к прекращению роста и к регрессу опухоли, но и к её полному исчезновению. И сегодня, полгода спустя после завершения большой серии экспериментов, все подопытные мыши живы-здоровы. То есть наш подход действительно позволил вылечить раковое заболевание.

Правда, как всегда, возникает вопрос о том, насколько результаты опытов на животных могут быть перенесены на человека. Профессор Дебатин говорит:

Конечно, элементарная научная добросовестность требует не забывать о том, что наш успех достигнут лишь на лабораторных модельных организмах. Правда, это довольно точная модель, но всё же уверенности в том, что наша терапия окажется такой же эффективной и применительно к человеку, у меня нет. Но в принципе я считаю, что эта методика вполне может быть реализована в клинической практике – особенно когда речь идёт о терапии опухолей головного мозга. Проблему же я как клиницист вижу в том, что раковым опухолям человека свойственно глубоко проникать в окружающие ткани, запуская туда, словно щупальца, тонкие длинные отростки. И мы пока не знаем, позволит ли наша терапия добраться и до этих отростков.

Профессор Райнер Сторб (Rainer F. Storb), сотрудник Онкологического центра Фреда Хатчинсона в Сиэтле, штат Вашингтон, специализируется на лечении лейкемии – злокачественного поражения костного мозга и других кроветворных органов, в результате чего они начинают усиленно производить аномальные лейкоциты, подавляющие образование других клеток крови. «Враг моего врага – мой друг» – так можно сформулировать принцип, положенный Сторбом в основу разработанной им терапии. Дело в том, что для пациентов, страдающих лейкемией, стандартным методом лечения является агрессивная лучевая терапия или приём значительных доз цитотоксических препаратов с целью подавления образования аномальных клеток. Но при этом гибнут и здоровые кроветворные клетки, поэтому для многих больных лейкемией единственный шанс на спасение состоит в пересадке костного мозга. Однако если при трансплантации других органов одной из главных проблем является реакция отторжения, то при пересадке костного мозга всё происходит наоборот: здесь донорская ткань зачастую атакует организм реципиента. Вот это осложнение профессор Сторб и попытался обратить на пользу больным. Перед пересадкой костного мозга он подвергает своих пациентов не сильной, как это повсеместно принято, а слабой лучевой терапии.

Это своего рода трюк, искусственный приём, который позволяет заранее несколько ослабить собственную иммунную систему реципиента. Преимущества малых доз облучения ещё и в том, что у больного не возникает побочных реакций вроде выпадения волос, тошноты, поносов и так далее. А затем пациенту вводятся гемопоэтические стволовые клетки крови донора.

Теперь в организме пациента сосуществуют как бы две противоборствующие иммунные системы – собственная и донорская. Однако поскольку собственные иммунные клетки реципиента ослаблены облучением, донорские клетки берут верх и постепенно подавляют старую защитную систему, а вместе с ней – и раковые клетки. Первые эксперименты такого рода профессор Сторб провёл 4,5 года назад. С тех пор его терапии подверглись более 500 пациентов – в основном люди слишком пожилые или ослабленные, чтобы выдержать традиционные дозы облучения. Успех в значительной мере зависит от формы лейкемии:

Наилучшие результаты зарегистрированы у пациентов, страдающих множественной миеломой – здесь мы добились успеха примерно в 80 процентах случаев. При других формах заболевания этот показатель составил в среднем от 40 до 50 процентов. То есть у некоторых пациентов наш принцип не сработал. Мы не знаем пока, почему. Но лучше так, чем вообще никак.

Значительный интерес представляет также вопрос, почему вообще возникает конфликт между иммунной системой реципиента и костным мозгом донора, даже когда группа крови и так называемые трансплантационные антигены донора и реципиента совпадают. Нидерландские учёные обнаружили, что иммунные клетки реагируют на некоторые пептиды – фрагменты самых обычных белков. Набор этих пептидов столь индивидуален, что подобрать действительно идеальную пару «донор-реципиент» просто невозможно. Некоторые из этих пептидов встречаются только на оболочке клеток крови. На этом и строит свою терапию профессор Лейденского университета Элизабет Гаулми. Она разделяет костномозговую ткань донора на иммунные и стволовые клетки крови и после интенсивной лучевой терапии пациента пересаживает ему только стволовые клетки:

Как только материнские клетки приживаются в организме пациента, мы пересаживаем ему и клетки иммунной защиты, которые мы до поры до времени попридержали, вместе с фрагментами белков, встречающихся только на раковых клетках. Это напоминает вакцинацию: иммунные клетки начинают реагировать на эти молекулы пептидов и, как следствие, ищут и подавляют в организме больного только раковые клетки. А все прочие клетки остаются нетронутыми.

Вот и всё на сегодня. В студии был Владимир Фрадкин, на этом я прощаюсь с вами, до следующей встречи.